在儿童神经科学领域，药物难治性癫痫（Drug-Resistant Epilepsy, DRE）是一个尤为棘手的挑战，特别是当涉及到特定的罕见癫痫综合征时。本文旨在详细探讨儿童药物难治性癫痫的定义、早期识别及治疗策略，并特别聚焦于如Lennox-Gastaut综合征（Lennox-Gastaut Syndrome，，LGS）、Dravet综合征（Dravet Syndrome，，DS）和EMAS（Epilepsy with Myoclonic Atonic Seizures）等儿童癫痫罕见病综合征。爱的发制药致力于提高公众对这些罕见癫痫综合征的了解，并支持相关研究，以改善患儿的治疗成果和生活质量。
一、儿童药物难治性癫痫
1. 定义及常见儿童癫痫综合征
根据国际抗癫痫联盟（ILAE）2010年以及2023中国抗癫痫协会出版的临床诊疗中的定义，药物难治性癫痫是指在应用两种适当选择和可耐受的抗癫痫药物（无论是单一还是联合使用）后，患者仍未能达到持续无发作的状态。1 Lennox-Gastaut 综合征、Dravet 综合征和肌阵挛-失张力癫痫均为儿童期起病的难治性癫痫， 严重威胁患儿的身心健康。2
儿童药物难治性癫痫的病因复杂，早期癫痫脑病通常由先天代谢异常引起，而婴儿痉挛和LGS可能继发于染色体异常、结构异常或脑炎等。1
2. 药物难治性癫痫的早期识别1
早期识别药物难治性癫痫的危险因素并早期诊断，对于制定有效治疗计划和改善患者预后具有重要意义。
早期识别药物难治性癫痫需要对病因和相关癫痫综合征进行细致评估。一些特定的综合征，如LGS、早发性癫痫脑病和婴儿痉挛症，从一开始就可能显示出难以仅通过标准抗癫痫药物实现控制。此外，具有如海马硬化、皮质发育异常等结构性脑损伤的患者，也更可能发展为药物难治性癫痫。
早期识别的关键之一在于识别那些可能导致药物难治性癫痫的因素，包括初始抗癫痫药物（ASMs）治疗效果不佳、年龄依赖性癫痫性脑病、频繁的早期发作、癫痫持续状态以及明确的神经病理病因。特别是在2岁以下儿童中，一旦诊断出具有明确病因的癫痫综合征，如Dravet综合征、葡萄糖转运体I缺陷或KCAQ2基因相关癫痫脑病、结节性硬化症等，应立即采取针对性治疗。
通过早期的动态评估和定期跟踪，医生可以及时调整治疗方案，包括考虑药物以外的治疗选项，如手术或精准治疗，以此优化治疗效果并最大限度减少癫痫对儿童认知和发展的影响。
3. 儿童药物难治性癫痫的治疗选择1
目前儿童药物难治性癫痫采取的主要治疗措施包括以下几类：
首先，切除性外科手术是对于明确致痫灶且位置不涉及脑关键功能区的患者的主要选择。这包括海马前颞叶切除术和多脑叶切除等，直接移除致痫源。
对于无法通过手术治疗的患者，可以考虑姑息性外科手术，如胼胝体切开术，用于减少全面性和部分性发作的频率和强度。此外，生酮饮食也被广泛应用于多种频繁发作的儿童癫痫综合征，通过改变患者的饮食结构来减少发作频率。
神经调控疗法，包括迷走神经电刺激（VNS）、脑深部电刺激（DBS）等，利用电极刺激大脑特定区域，以期减少发作。这些治疗成本高昂，因此实施前要慎重评价患儿的风险与收益比。
药物治疗方面，近二十年来，不断有新型抗癫痫药物被开发出来，这为那些对传统药物不敏感的药物难治性癫痫患儿提供了新的治疗选择。此外，对于部分儿童药物难治性癫痫，如婴儿痉挛症，类固醇激素治疗也为患者提供了更多的治疗选择。
总之，药物难治性癫痫的治疗需要根据患者的具体病情、病因、预后及家庭意愿综合评估，选择最合适的治疗方法。这一过程是动态的，需要在治疗过程中不断评估和调整治疗策略。
二、儿童癫痫罕见病
1. 罕见病的定义
在1983年，美国通过《孤儿药物法》，首次正式引入了罕见病的定义。在中国，罕见病被定义为具有以下特征之一的疾病：新生儿发病率低于1:10000，患病率低于1:10000，或者疾病的总患者人数不超过140000人。3
2. 常见的儿童癫痫罕见病种类
Lennox-Gastaut 综合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）1
LGS是一种临床常见的年龄相关性癫痫性脑病，最初由Lennox于1939年报道，后由Gastaut于1966年进一步定义。这种综合征可能源自West综合征（婴儿痉挛症）的演变，其病因多样，包括脑发育异常、围产期脑损伤、中枢神经系统感染或外伤等因素。近年来，研究发现少数病例与SCN2A、SCN8A、GR1N2B、ALG13、GABRB3、STXBP1和MT-ND1等基因变异相关。
LGS多发生于1至8岁儿童，以多种发作类型、脑电图上的广泛慢波（1.5~2.5Hz棘慢综合波）及智力发育迟缓为特征。常见的发作类型包括强直发作、不典型失神发作和失张力发作，也可能出现肌阵挛、全面强直-阵挛和局灶性发作。LGS的发作通常频繁且难以用药物控制，总体预后较差。
婴儿痉挛症（Infantile Spasms)1
婴儿痉挛症，也被称为West综合征，最初由West医生在1841年报道。该症状可能由多种原因引起，包括先天性脑发育异常、遗传代谢疾病、围产期脑损伤以及中枢神经系统感染后的脑损伤等。
婴儿痉挛症通常在婴儿出生后的3到12个月之间发作，很少在3个月内或超过1岁时发作。典型的症状包括癫痫性痉挛发作、脑电图上的高度失律，以及精神运动发育迟缓。这种病是临床上常见的癫痫性脑病，多数患儿的治疗效果不佳，预后不良，可能发展为Lennox-Gastaut综合征。
Dravet综合征（Dravet Syndrome，DS）
DS是一种罕见的遗传性发育性癫痫性脑病，通常在婴儿期起病，表现为多样化的发作类型、认知与运动发展受损以及药物难治性等主要特征。4
2019年版的《罕见病诊疗指南》中指出，DS的发病率约1/40000～1/20000，其中男性患者约是女性的两倍。在所有小儿各型肌阵挛性癫痫中，DS患者占比约为29.5％，在1岁以内婴幼儿癫痫中占3％，在3岁以内婴幼儿癫痫中占7％。DS患儿的早期死亡风险可高达10％。5
目前DS的常用治疗方法包括避免诱发因素、药物治疗、生酮饮食以及在某些情况下的神经调控治疗。4
EMAS（Epilepsy with Myoclonic Atonic Seizures，EMAS）6
EMAS，也称为Doose综合征，是一种罕见的儿童早发发育性癫痫性脑病，起病年龄为6个月至6岁之间的儿童，2至4岁儿童高发，男性患儿多于女性。
根据美国的一项研究表明，EMAS的发病率约占儿童癫痫的1%~2%。该病型的癫痫发作形式多样，包括肌阵挛-失张力发作、肌阵挛发作、失张力发作、不典型失神发作和全面强直-阵挛发作等，而多数患儿在发作前智力与运动发展正常。
目前EMAS尚没有明确的治疗指南。可用的治疗选项包括抗癫痫药物（ASMs）、生酮饮食、类固醇药物以及手术治疗。鉴于EMAS倾向于发展成为耐药性癫痫，通常需要联合多种ASMs进行治疗。
总之，儿童药物难治性癫痫及其相关罕见病综合征的管理需要一个多学科的方法，包括精准的诊断、个性化的治疗计划以及综合的家庭和社会支持。爱的发制药致力于增进公众对这些复杂疾病的理解和提高对早期诊断和治疗的关注，为儿童癫痫患者提供更好的生活质量和改善其长期健康预后。
1.中国抗癫痫协会编著. 临床诊疗指南: 癫痫病分册（2023修订版）. 北京: 人民卫生出版社; 2023. 引用自第84, 84, 85, 87, 19, 18页.
2.张波, 张抒扬. 氯巴占治疗难治性癫痫专家共识 (2022). 协和医学杂志. 2022年9月;13(5):768-782. doi: 10.12290/xhyxzz.2022-0421.
3.李佳琦, 王慧君, 周文浩. 2023年儿童罕见病药物治疗新进展. 中国当代儿科杂志. 2023年7月;25(7):759-766. doi: 10.12290/xhyxzz.2023-0421.
4.姜玉武, 张月华, 吴晔, 方方, 田小娟, 张建昭, 等. Dravet 综合征诊断与治疗的中国专家共识. 癫痫杂志. 2024;10(1):1-9. DOI: 10.7507/2096-0247.202311012.
5.国家卫生健康委员会. 罕见病诊疗指南2019:671-675
6.张波, 张抒扬. 氯巴占治疗难治性癫痫专家共识. 协和医学杂志. 2022;13(5):768-782. DOI: 10.12290/xhyxzz.2022-0421.